醫師談肝癌!原來這些人才是高危險群?

2019年03月04日
【文/中國醫藥大學附設醫院 內科部消化系主治醫師 莊伯桓】
 
肝臟的惡性腫瘤分成原發性及轉移性。原發性惡性腫瘤常見的有肝細胞癌、肝內膽管癌及血管肉瘤等,其中9成以上是肝細胞癌,因此一般所稱的肝癌是指肝細胞癌。肝臟的轉移性癌如大腸癌或乳癌轉移到肝臟的,稱為大腸癌或乳癌合併肝轉移,化療或標靶治療必須依據轉移的來源選擇藥物。
 
肝癌的高危險群
 
比一般人容易得肝癌者,稱為「肝癌的高危險群」,包括肝硬化病人、慢性肝炎病人、B型肝炎及C型肝炎慢性感染者、家族中有人罹患肝癌者
 
可能出現的症狀
 
小肝癌:不會有症狀,只能靠定期篩檢發現。
大肝癌:通常會造成上腹部脹痛、疲倦、食慾不振、腹脹、體重減輕及黃疸。如果有症狀才來就診,情況通常不會太好。
 
肝癌的診斷途徑
 
所有的癌症診斷都必須根據切片的病理報告,但肝癌的可切除率不高,又常伴有腹水,病理報告取得不易,因此過半數的病人不經由病理診斷,而是在有慢性B型及C型肝炎或肝硬化的前提之下,直接做注射顯影劑的影像檢查來診斷。抽血檢驗的胎兒蛋白數值只是參考,因為有肝癌且胎兒蛋白指數也會高的情況並未過半。
 
非病理診斷主要靠肝細胞癌影像診斷、肝臟影像報告和數據管理系統(LI-RADS)現已更新到2017年版,主要判別標準為腫瘤動脈相呈現影像強度增強、腫瘤大小,靜脈相或延遲相呈現影像強度降低(廓清)、包膜影像強度增強及增長閾值。要判定惡性肝癌的可能性,第5級肯定是,第4級可能是,第3級不確定是,第2級及第1級則為良性腫瘤,這樣可以降低肝癌切片診斷後出血及轉移的風險。
 
電腦斷層掃描(CT)和磁振造影(MRI)是需要注射顯影劑的常用影像檢查,血管攝影具有侵襲性,通常安排在最後,但是腎功能不好的病人無法使用。
 
超音波通常是篩檢的工具,不期待有鑑別能力。國內已引進自費的超音波顯影劑,氣泡由肺臟排出,腎功能不好者可用,但還是不適合用於常規的追蹤篩檢,只建議用於較有爭議的腫瘤。
 
正子造影偵測肝癌的能力不好,肝內病灶不易區別,健保未給付,通常用於肝臟移植前,評估有無肝外轉栘。
 
肝癌的分期方式
 
一般癌症是使用TNM(tumor-node-me-tastasis)的分期方式來描述腫瘤期別,但肝細胞癌病人常合併肝炎及肝硬化,除肝癌本身之外,肝衰竭也是另一個導致死亡的主要原因,因此肝癌的分期系統除了包括腫瘤侵犯程度以外,還加入了肝臟功能和日常體能狀態。
 
1998年義大利人提出CLIP(Cancer of the Liver Italian Program)分期,先以「肝功能(Child-Pugh)分級,再評估腫瘤行為,將肝痛小於50%者再細分為多發或單發、有無大血管侵犯及胎兒蛋白數值超過400ng/ml。美國肝病研究學會(AASLD)及歐洲肝病研究學會(EASL)的肝癌臨床治療指引,依據1999年西班牙BCLC(Barcelona Clinic Liver Cancer)的分期,將肝癌分成極早期、早期、中期、晚期、末期共5期,除腫瘤侵犯及肝臟存留機能外,再加上行為能力狀況,不強調胎兒蛋白數值,可用於評估預後及選擇治療方法。前兩期建議選擇內外科介入性根除性療法,中期選擇經導管動脈栓塞化療,晚期使用標靶藥物,末期可以換肝或只需保守治療。臺灣制定的肝癌臨床治療指引,也是參考這種觀念,加以在地化。
 
要注意的是「肝癌早期」不是「早期肝癌」,只是歸類為有機會接受根除性治療。國際上針對臨床上單顆的早期肝癌,是指2公分以下,分化良好,不會轉移出去,趁早治療,存活率很高的情況。而BCLC分期上的肝癌早期(1顆<5cm,3顆<3cm)並非全部都是臨床上的早期肝癌,較大的可以已經分化較差,容易在旁邊有肝內轉栘,或早就轉移去其他器官了。小型肝癌在2公分也可能因為分化較差,血流供應豐富,容易轉移。
 
肝癌的治療方法
 
肝癌的治療分為3大類:
 
1.根除性的治療:包括肝移值、手術切除、局部消融治療(常用的有酒精注射、射頻消融與微波消融)。
2.非根除性但有效的治療:包括栓塞化學治療、免疫治療、標靶治療。
3.有效但療效尚未確定的治療:包括經導管肝動脈灌注化療及放射治療等,這些雖然都有成功的系列報告,但是缺乏大規模的隨機對照研究來證實療效。
 
根除性的治療(大約只有3成病人適用)
>>手術切除或肝移植(由外科執行)
肝功能代償良好(不管有無肝硬化)、肝癌1-3個的患者,以手術切除為主,又分一般或微創腹腔鏡切除,能切除的腫瘤大小須評判剩餘肝功能能否維持日常所需而定。若單一肝癌不大於5公分,或有2-3個肝癌且小於3公分(米蘭準則,一般適用於大愛捐贈)或小於6.5公分,總徑小於8公分(舊金山大學準則,一般適用於親屬捐贈),亦可施行肝移植。
 
>>局部消融治療(由內科或放射科或外科執行)
符合上述米蘭準則的腫瘤若不能開刀,較常使用經皮穿刺以無水酒精注射、射頻消融(俗稱電燒)及微波消融,可在超音波或電腦斷層導引下,對準腫瘤予以消融。高危險區的腫瘤亦可選擇由外科以腹腔鏡或手術予以消融或切除。
 
對於小型(2-3公分)肝癌,射頻消融的療效優於酒精注射,因為前者的消融範圍較能預測、有安全範圍、治療次數較少、完全消融率較高,局部復發率較低。局部消融或切除小型肝癌,兩者均能根除腫瘤,患者的存活率也相常,但都無法避免腫瘤在他處復發。手術切除的傷口較大,但較少局部復發;局部消融的傷口只有針孔大小,卻較易局部復發。
 
經皮穿刺消融的傷口小,然而相對障礙較無法移除,經評估後能接受治療的比率可能不到一半。當腫瘤靠近大血管、膽道、膽囊、腸胃道或橫隔膜,即所謂高危險區,因為熱量會傷及鄰近器官,為避免併發症,探針應距離上述器官0.5公分以上,或合併無水酒精注射、注射人工腹水或人工胸水予以隔開,或選擇腹腔鏡、開刀手術切除或消融。曾做過膽道手術或有敗血症的思者,要在術前給予由抗生素來預防感染。
 
傳統的射頻消融對於3公分以下的腫瘤比較有效,近期使用2-3支射頻消融針加上自動射頻轉換控制器,12分鐘射頻消融範圍可達5公分。無水酒精注射通常不須住院。射頻消融可於治療兩週前,事先申請建保給付(腫瘤1-5公分且少於3個),須住院治療。本院採取自費靜脈全身麻醉,會診麻醉科,在超音波室消融,不需氣管插管。至於微波消融,健保尚未給付,也可使用多支探針,消融腫瘤的時間比射頻更快,範圍可達5公分,將來或許會取代射頻消融。
 
在消融技術方面,有影像融合導航及顯影劑超音波的進展。對於合併肝硬化或治療後復發的小型肝癌,超音波常常不易發現腫瘤,可藉由融合CT或MRI影像,使用導航定位虛擬超音波,在超音波下找出肝癌,加以準確的消融治療。另外,若超音波經導航到特定位置仍看不到肝腫瘤,可自費注射超音波顯影劑,顯現肝腫瘤的血管影像,進行準確的消融治療。若是在外科腹腔鏡手術下消融,則可使用再注射肝臟代謝能力檢查(ICG)碘氰綠的螢光染色辨識。手術中若發現患者的肝硬化嚴重,肝功能太差,螢光染色無法區別時,也可自費注射超音波顯影劑,進行準確的消融治療。
 
非根除性但有效的治療(大約有5成病人適用
>>栓塞化學治療(由放射科執行)
此法適用於多發性且無大血管腫瘤侵犯的中期肝癌,經動脈腫瘤栓塞化療優於只做腫瘤栓塞。傳統栓塞是使用一種水溶性抗癌化療藥物(常用艾黴素Doxoruibicin)與碘油(Lipiodol)混合,注射到供應肝癌的斷動脈分支內,然後再打入可溶解的栓塞凝膠粒子予以阻塞。治療原則是一次打完,但油水不易混和,腫瘤可能壞死不完全,造成殘存,往往因此需要重覆栓塞。
 
近年發展出載藥型栓塞微珠或微球,顆粒更小,更深入病灶,可緊密吸附抗癌化療藥物,控制化療藥物的釋出,在肝癌內停留更長的時問(1週以上),進而降低全身性的副作用,因此能夠更有效的治療高血流性肝腫瘤,目前有3家藥廠生產(遞西DC Bead、海派Hepasphere、天騰Tendem),自費1瓶約6萬元不等,1次需使用1-2瓶。研究顯示,其療效雖與傳統的碘油栓塞相近,但是副作用較為輕微。
 
另一個新進展是釔90微珠或微球,顆粒又更小了,可吸附釔90,經動脈注入之後,藉釔90衰變產生貝他輻射線,輻射範團1.1公分,能將肝癌緩慢且大範圍的殺死,適用對象比傳統栓塞與載藥型栓塞微粒更廣一點,比如腫瘤侵犯到分支門靜脈的患者。由於輻射線的破壞力較強,因此需要先住院整理血管並推估肝癌、正常肝實質及肺部可能接受的劑量,第2階段才是打入輻射藥物。目前的報告顯示安全且療效佳,自費約70萬元。
 
>>肝癌的全身性藥物治療(由各科執行)
肝癌細胞對於化學治療藥物不敏感,化療藥物常使用艾黴素(Doxorubicin)於栓塞化療時單次注射,其他化療藥物尚無臨床試驗證明有效。目前經大規模人體臨床試驗認為有效的藥物,有4種口服標靶藥物及1種注射免疫檢查點抑制劑:第1線使用的有蕾沙瓦(Sorafenib)和樂衛瑪(Lenvatinib);第1線藥物失效後,第2線藥物有癌瑞格(Regorafenib)、卡博替尼(Cabozantinib,尚無通用中文譯名)和免疫檢查點抑制劑保疾伏(Nivolumab)。
 
口前健保給付只有蕾沙瓦,於2012年8月通過給付,治療晚期肝癌且肝功能佳的患者,又於2016年11月增加半年內3次局部治療失敗後可申請的條款,每次給付60天後須再次評估及申請。
在REFLECT第3期臨床研究,針對不可切除的肝癌患者(排除大靜脈侵犯及腫瘤占據50%肝臟的患者)進行樂衛瑪與蕾沙瓦的比較,接受樂衛瑪治療的患者中位整體存活期(OS)為13.6個月,蕾沙瓦為12.3個月。
 
在RESORCE第3期臨床研究,使用化療藥物蕾沙瓦治療後病情繼續惡化的肝細胞癌患者,再服用化療藥物癌瑞格可以延長中位整體存活期10.6個月(對照組7.8個月);能承受兩種藥物副作用而持續服用的患者,中位整體存活期可達26個月。
 
這些口服標靶藥物都有程度不等的副作用,蕾沙瓦常見的副作用是手足皮膚反應、腹瀉、高血壓和疲勞。
 
免疫檢查點抑制劑對於腫瘤的反應率介於15-20%,且需注意免疫風暴的副作用。請與醫師討論後小心使用並監測及控制副作用。
 
有效但療效尚未確定的治療
 
有效但療效尚未確定的治療,包括經導管肝動脈灌注化療及體外放射治療。
 
>>經導管肝動脈灌注化療(由放射線及內科執行)
經導管肝動脈灌注化療必須整理肝臟的血管,再把供應化療藥物的導管埋在供應肝臟的一段動脈內,針對肝臟動脈持續給予化療藥物。適用於合併肝門靜脈主幹阻塞的肝癌患者,患者每隔一段時間回院施打,例如有些患者是3週打1次,連續打3天,打的時候視患者個人狀況,住院或門診化療皆可。健保2017年起也給付導管費用,但本院已中斷此項治療。
 
>>體外放射電療(由放射腫瘤科執行)
放射治療是以放射線照射腫瘤,讓腫瘤細胞壤死。傳統的放射治療也會殺死腫瘤周邊放射線經過的正常組織,因此副作用較大。近年來,各種改良式的放射治療,例如電腦刀、光子刀及質子刀等,配合直線加速器,使高單位能量的輻射線可以更精準地照射到腫瘤部位,盡量避開正常細胞,達到治療效果,但都需另外收費。質子治療可以在體內指定深度才釋放大量劑量,而在放射線經過的正常組織路徑上,僅有較少的劑量留存,較少影響非腫瘤的正常肝組織,被認為是較好的治療技術,但費用高達30萬元以上。
 
治療選擇的原則
醫師會依據病人肝癌病況,妥善選擇最合宜的治療方式。其原則如下:
•先考慮以根除性的方式治療,包括手術切除及局部消融治療。
•若無法採用根除性的治療方式,其次會考慮採用肝動脈栓塞化療,包括傳統碘油及載藥微球或釔90。
•若肝功能良好,但腫瘤侵犯大血管、有肝外轉栘、6個月內做過3次局部治療無效,可向健保申請標靶化療。健保目前只有給付蕾沙瓦,每次給付60天後要再次評估申請。
•必要時會合併兩種治療方式,例如手術切除加上射頻消融、栓塞化療加上手術切除、栓塞化療加上射頻消融,蕾沙瓦加上栓塞化療。
•若肝功能不佳,但肝癌病情尚可.會建議病人考慮接受肝臟移植,問題是肝臟來源短缺。
 
有關復發與轉移
肝癌的治療是長期抗戰,因其具有雙峰再發的特性,肝癌治療後兩年內若再長出肝癌(第1波復發),可能是原來的肝癌轉移過去的,或者是最初影像診斷時太小顆無汰判定。兩年後若再長出肝癌(第2波復發)可能是其他肝細胞長出來的。如果診斷時肝癌已經侵犯血管,再發或轉栘的可能性更高,需要接受全身性化療藥物或免疫藥物治療。
 
有慢性病毒性肝炎的肝癌患者可以考慮控制B型或根除C型慢性病毒性肝炎,健保資料庫研究資料顯示,這麼做可以降低第2波的肝癌復發率,稱為第3級預防。酒精性肝病的肝癌患者當然必須戒酒。
 
肝癌的3級預防
請大家做好肝癌的初級預防措施,包括接受B型肝炎疫苗接種、防止針扎及輸血感染、戒酒,不讓慢性病毒性肝炎及肝硬化上身。如果已經罹患慢性病毒性肝炎或肝癌,必須服藥設法降低病毒量或根除病毒,即所謂第2級與第3級預防。肝癌的高危險群還應定期接受腹部超音波及抽血篩檢,才能早期診斷早期治療;萬一罹癌,治療後需要定期追蹤檢查,打起精神,與肝癌長期抗戰。
 

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